Phase-III-Studien: Tote durch Fenebrutinib?

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Dr. Brandon Beaber, amerikanischer Neurologe, MS-Spezialist und Buchautor hat aktuelle Daten der laufenden Phase-III-Studien zu Fenebrutinib analysiert. Bisher gab es 2 Todesfälle in den Kontrollgruppen und 15 Tote in den Verumgruppen. Mit anerkannten, in der Medizin gängigen Formeln zur Wahrscheinlichkeitsberechnung will er auf eine äußerst niedrige Wahrscheinlichkeit von p = 0,0016 bzw. 0,0019 kommen, dass die hohe Todesrate in den Verumgruppen nur Zufall wäre.

Achtung: Der p-Wert ist keine Prozentangabe! Er ist ein Evidenzmaß für die Glaubwürdigkeit der Nullhypothese. p kann Werte zwischen 0 und 1 annehmen. Ist der Wert kleiner als ein vorgegebenes Signifikanzniveau (allgemein < 0,05), lässt sich die Nullhypothese ablehnen.

Im hier vorliegenden Fall lautet die untersuchte Nullhypothese “Kein Zusammenhang mit dem Medikament”. Die niedrigen p-Werte (sofern korrekt ermittelt) unterhalb des allgemeinen Signifikanzniveaus würden bedeuten, dass die Nullhypothese hier nicht erfüllt wäre, dass also wahrscheinlich ein Zusammenhang zwischen Fenebrutinib und der erhöhten Todesrate in den Verumgruppen bestünde.

In der Fachpresse oder von Roche liest man noch nichts. Bin gespannt, ob da noch etwas kommt und ggf. was.

Quelle: https://x.com/Brandon_Beaber/status/2031627476275966332

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Ja im Vergleich mit Ocrevus sieht’s dahingehend momentan Mau aus…

mein vorläufiges Fazit: Es gibt eine signifikante Häufung von Todesfällen im Fenebrutinib-Arm der RMS-Studien, die im Moment noch untersucht werden. Ein kausaler Zusammenhang ist nicht bewiesen, aber auch nicht ausgeschlossen. Die Regulierungsbehörden werden diese Daten im Zulassungsverfahren genau prüfen, hoffe ich.

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Danke für´s Teilen.
Sehr interessant.
Ich meine, da hätte ich vor Jahren an einer Studie teilnehmen können.
In einem Abschnitt zu den Nebenwirkungen gab es einen Hinweis auf suizidale Gedanken…vielleicht sind das die 15…?

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Naja, die p‑Werte sehen zwar spannend aus, aber das heißt noch nicht, dass es ein Signal bei Fenebrutinib gibt.

Vielleicht war die Placebo‑Gruppe einfach ungewöhnlich „gesund“ – so wie damals bei Cladribin, wo erst Jahre später die Zahlen nachgerechnet wurden.

Bei so wenigen Todesfällen kann man eigentlich fast alles irgendwie „signifikant“ rechnen. Also erstmal abwarten, bis Roche offizielle Zahlen veröffentlicht.

Alles andere wäre Kaffeesatzleserei. Für einen Twitter Post vielleicht ok, aber keine fundierte Einschätzung.

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Es gibt bisher nur sehr wenige Medikamente für PPMS. Glatirameracetat hat gute Ergebnisse geliefert und wurde auf dem letzten ECTRIMS-Kongress diskutiert.

Professor Giovannoni schlägt bei BTK-Inhibitoren vor, zur Vorbeugung von DILI regelmäßige Bluttests zur Kontrolle durchzuführen. Menschen mit progressiver MS müssen endlich mehr Therapieoptionen bekommen und die Möglichkeit haben, ihre Erkrankung aktiv zu managen.

Patienten werden schließlich immer im Voraus über mögliche Risiken aufgeklärt.

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Hoffentlich! Ohne BTKi schlecht reden zu wollen (ist definitiv nicht meine Intention für diesen Thread), aber bieten solche Nachrechnungen nicht auch Manipulations-Potential? Können so Daten auch “frisiert” werden?

Selbstverständlich! Für diese Menschen hoffe ich auch sehr, dass es etwas mit Fenebrutinib wird. Nur ohne ausreichende Sicherheit nützt ggf. der beste Wirkstoff nichts. Wegen sowas sind schon andere Hoffnungsträger durchgefallen. Was hier aber ja noch nicht bewiesen ist. :wink:

Trotzdem fand ich den Tweet schon interessant genug, um ihn zu teilen. Gerade weil BTKi aktuell ein so großes Thema und ein riesen Hoffnungsträger sind, gehört alles auf den Tisch. Good and bad news.

Ich bin nun wirklich gespannt, was der Hersteller zu den Todesfällen ermitteln wird. Im Moment fndet eine detaillierte Aufarbeitung der Daten seitens Roche statt. Das wird kurz im verlinkten, sehr aktuellen Artikel erwähnt, der außerdem schön zusammenfasst, was bisher studienmäßig mit Fenebrutinib erreicht wurde.

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Die Zahlen für sich sind freilich verdächtig. Die Details zu jedem einzelnen Todesfall sollten Aufschluss geben.

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aktuelles video von brandon beaber über die derzeit vorliegenden Daten:

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Das Video liefert interessante Detailinfos. Sogar auch exklusive Insider-Einblicke. Sehr schön!

Mir war bekannt, dass es Unterschiede in den Eigenschaften der in Entwicklung befindlichen BTKi gibt, aber nicht, dass sie zum Teil so grundlegend sind. Roche scheint mit seinem BTKi nicht nur in der Wirkung die Nase vorn zu haben.

Nichtsdestotrotz hatte ich für PPMS deutlich mehr erwartet. Da ist kein großer Unterschied zu Ocrevus (natürlich besser als keiner). Auf Gliazell-Ebene scheint nicht viel zu passieren, sofern überhaupt. Schade. Dank Liquorgängigkeit werden B-Zellen auch hinter der BHS ausgeschaltet, was aber möglicherweise der einzig wirksame Unterschied zu Anti-CD20-Therapien ist. Die positive Wirkung von BTKi auf Gliazellen war aber auch immer eine mehr durch Hoffnung als gut begründbare Annahmen getriebene Theorie.

Da man ohne (relevanten) Gliazell-Effekt wohl kaum positive Wirkung auf PIRA hat, sehe ich als RRMS-Betroffener mit gut laufender Anti-CD20-Therapie für mich keinen Grund auf Fenebrutinib zu wechseln, unabhängig vom Ausgang der nun folgenden Todesfalluntersuchungen in den Verumgruppen der Studien. Das Nebenwirkungsprofil ist auch nicht besser als bei den B-Zell-Depletierern und die allgemein deutlich schlechter ausfallenden Leberwerte missfallen mir. Also wird Fenebrutinib auf meine “Flipping the Pyramid” Therapieplanung voraussichtlich keinen Einfluss haben. Da bleibt wohl alles beim Alten (anfangs Anti-CD20, später Cladribin). Für PPMS-Betroffene mag Fenebrutinib interessant sein, aber wahrscheinlich nicht der erhoffte Gamechanger. Leider.

Grafik: Phase-III-Studie Fenebrutinib. 12 % Risikoreduktion für ein Ereignis mit Behinderungsprogression im Vergleich zu Ocrevus.

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Alles schön und Gut die Forschung, aber alles zielt darauf ab, eindringende B- Zellen über die BHS ins Gehirn zu eliminieren. Die B-Zellen dürfen eigentlich gar nicht die BHS durchdringen bei gesunden Menschen haben die Zellen keinen Zugang.

B-Zellen werden durch Entzündungssignale angelockt.

Was die BHS durchlässig macht sind z.B. bakterielle Stoffe. Entzündungsstoffe machen die Tight Junctions lockerer.

Wenn nun durch die B Zell Depletion das Immunsystem geschwächt wird, steigt die Gefahr dass Erreger die BHS schädigen können, und ein Teufelskreis beginnt.

Die Gefahr steigt der Bildung von Immunnestern.

Bei chronischen Erkrankungen: sammeln sich B-Zellen in den Hirnhäuten, sie bilden sogenannte ektopische lymphatische Strukturen.
Diese halten die Entzündung dauerhaft am Laufen.

Also man muss alles daran setzen die BHS mit möglichst allen Mitteln dicht zu halten.

Dabei spielt Ernährung eine der wichtigsten Rolle m. Meinung nach.

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Hat das eine KI hallizuniert? Für diese Aussage würde ich gern eine qualifizierte Quelle sehen! Gibt es Studien, die diese theoretische Überlegung untersucht und als tatsächlich gegeben bestätigt haben?

Fakt ist, dass die BHS MS-Kranker durch B-Zell-Depletion gestärkt wird. Es werden entzündliche Prozesse im ZNS reduziert, welche die BHS nachweislich schwächen. Es stimmt, dass bestimmte Erreger die Tight Junctions der BHS in ihrer Funktion behindern können. Von einem “Teufelskreis”, ausgelöst durch Anti-CD20-Immunsuppression, der die BHS schädigt, es Erregern erleichtert, in’s ZNS einzudringen und so möglicherweise die MS ja dann sogar noch verschlimmert, habe ich aber in noch keiner wissenschaftlichen Arbeit gelesen. Ich halte das für rein theoretische, aber in der Praxis nicht gegebene Gedankenspiele. Andernfalls wäre das eine bekannte und sehr ernste Nebenwirkung von Anti-CD20-Therapien. Man hört und liest Derartiges aber nirgends.

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Wie soll eine B Zell Depletion die BHS stärken?
Kesimpta repariert keine Endothelzellen.

Die Medikamente zielen darauf ab, die CD 20 Zellen zu vernichten, das stärkt bzw. repariert keine löchrige BHS die verschiedene Ursachen haben kann.

Meine Hypothese muss nicht richtig sein, ich habe es aber in der Praxis selber verspürt dass bei starken Infekt die MS Sympthome sprunghaft angestiegen sind.
Das muss natürlich nicht bei jeden sein. Je nachdem die BHS geschädigt ist.
Bei gesunden Menschen ist die BHS mit Sicherheit dicht und in Takt.
BHS undicht B Zellen dringen ein die T Zellen aktivieren und ebenfalls angelockt werden, kommt es zu einer Überkompensation und Fehlleitung der Immunzellen, die Gefahr steigt sukzessive die Myelin als Angeiffspunkt zu sehen und die Fette als Aggressoren zu erkennen.

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Was die Endothelzellen stärkt in Ernährungshinsicht:
Nitratreiche Lebensmittel
Fördern die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO), das Gefäße erweitert:

Rote Bete
Spinat, Rucola
Sellerie

Antioxidantien
Schützen Endothelzellen vor oxidativem Stress:

Beeren (Blaubeeren, Himbeeren)
Dunkle Schokolade (hoher Kakaoanteil)
Grüner Tee

Gesunde Fette
Verbessern die Gefäßfunktion:

Omega-3-Fettsäuren (z. B. in Lachs, Leinsamen, Walnüssen)
Olivenöl

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Endothelzellen wissenschaftlich aufgeklärt, sie schützen die Gefässwand im ganzen Körper nicht nur im Gehirn.

Ruhig Blut: Was Blutgefäße in Schach hält Ruhig Blut: Was Blutgefäße in Schach hält

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Gibt es zum Thema schon weitere Neuigkeiten?

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Roche bereitet alles für den Antrag zur Zulassung vor, es wird bis jetzt damit gerechnet, dass es spätestens Anfang nächsten Jahres zugelassen wird.
Evtl wird es ein vorher ein Härtefallprogramm geben
Mein Stand von gestern

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Prima, vielen lieben Dank fürs Update.

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