Neues zu Fenebrutinib, Ofatumumab (Kesimpta) und Cladribin (Mavenclad)

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Mit Fenebrutinib (Roche) hat nun ein erster BTKi (Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor) die primären Ziele einer Phase-III-Studie sowohl für schubförmige MS (RRMS), als auch für primär progrediente MS (PPMS) erreicht. Für RRMS war das Evobrutinib (Merck) 2023 und Tolebrutinib (Sanofi) 2024 jeweils nicht geglückt. Für den Sanofi BTKi laufen jedoch nach vielversprechenden Ergebnissen für SPMS ohne aufgesetzte Schübe (nrSPMS) aktuell Prüfverfahren für eine Zulassung in den USA und in der EU.

Gestern erschien ein Artikel mit neuen Langzeitdaten zu Ofatumumab (Kesimpta) über einen Zeitraum von mittlerweile 7 Jahren. Innerhalb dieser Zeitspanne erreichten 95 % der von Anfang an mit Ofatumumab behandelten und 93,8 % der im 2. und 3. Jahr von Teriflunomid auf Ofatumumab umgestiegenen Studienteilnehmer NEDA-3-Status. NEDA-3 bedeutet keine Anzeichen von Krankheitsaktivität (No Evidence of Disease Activity) in 3 Kategorien: 1. keine Schübe, 2. keine Verschlechterung der Behinderung gemessen am EDSS, 3. keine neuen oder wachsenden Läsionen im MRT.

Aufgrund kumulativ steigender Langzeitrisiken ist fraglich, wie lang eine laufende B-Zell-Depletion fortgeführt werden kann. Daher stellt sich irgendwann wohl die Frage nach möglicher De-Eskalation im Anschluss an eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern. Mavenclad (Cladribin) scheint sich hierfür zunehmend als eine geeignete Option darzustellen. Real-World-Studien zufolge kann Cladribin den IgG-Spiegel nach Therapiewechsel von einem Anti-CD20-Antikörper rekonstitutieren. Außerdem wurde gezeigt, dass Cladribin die Krankheitsaktivität nach Switch von Ocrelizumab oder Natalizumab stabilisieren kann.

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Das ist auch die Meinung von “Marc696”! :smiley:

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die meisten b-zell-depletierten werden auf fenebrutinib schielen dieser tage … es gibt bisher nur die Presseaussendung des Herstellers, Daten kommen nächstes Jahr, aber wie du schon erwähnt hast dürfte es nicht schlechter als ocrevus gewesen sein in Phase 3

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Nicht nur von Marc. Auch die Meinung meines Neurologen :smile:

Ich habe das (aber noch nicht nachgefragt - nur nach meiner Eigenrecherche) so verstanden, dass die “Brutinibs” auch bei einigen Leuten die Immunglobuline mit der Zeit reduzieren werden, weil ja die B Zellen in der Funktion “lahmgelegt” werden. Und das dann ja potentiell auch über viele Jahre.
Aber wenn man es wieder absetzt, würden die B Zellen ja quasi wieder fast sofort aktiv werden können :grey_question:IDK.

Vielleicht weiß @Marc696 da mehr? Das wäre auf jeden Fall interessant.

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Generell wohl ein richtiger Gedanke, ist aber halt dennoch ein Unterschied wenn einerseits durch Blockade der Signalwege die Differenzierung der B-Zellen nur schlechter funktioniert während bei den CD20 Therapien die komplette Produktionskette zerstört wurde.

Bei BTKi bleiben bestehende Plasmazellen ja erhalten und IgG nimmt meist nur langsam und moderat ab. Dazu können nach Absetzen die B-Zellen ihre Arbeit auch schneller wieder aufnehmen,

Langzeitstudien gibt’s dazu natürlich noch nicht bei den BTKi hier. Zu anderen wie Ibrutinib kann man aber wohl schon erkennen, daß Wirkungen auf IgG weniger sind.

Wobei man sich auch klar machen sollte, daß behandelnde Patienten sowieso schon idR. disregulierte Immunsysteme / Vortherapien haben und diese Umstände langfristig auch eine Rolle spielen können…

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bei den b zell-depletierern auch, glaube ich.

plasmazellen haben nicht dieses oberflächenprotein, richtig?

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Ja, ausgereifte Plasma-Zellen bleiben bei den Anti-CD20-Therapien erhalten, da sie, im Gegensatz zu gewöhnlichen B-Zellen, keinen CD20-Oberflächenmarker (mehr) aufweisen. Durch sie ist weiterhin Abwehrkraft gewährleistet. Ohne Plasmazellen würden keine Immunglobuline produziert.

Leider bleiben auch autoreaktive Plasmazellen erhalten, die autoreaktive Antikörper produzieren. Wohl ein Grund, weshalb selbst die hochwirksamen Anti-CD20-Therapien die MS nicht vollständig unterdrücken. Es kommen ab Behandlung lediglich keine neuen, autoreaktiven Plasmazellen mehr hinzu, weil dann keine B-Zellen mehr vorhanden sind, aus denen sich weitere Plasmazellen differenzieren könnten.

Ich schiele eher nicht auf die BTKi, da diese Schübe offenbar deutlich weniger gut verhindern als (frühzeitige) B-Zell-Depletion. Zumindest alle anderen BTKi, außer Fenebrutinib, sind bei der Schubreduktion deutlich unterlegen und nur auf Niveau einer Basistherapie. Fenebrutinib soll als einziger BTKi Schübe “signifikant” reduzieren, wobei das eine schwammige Angabe ist. Mir fehlen da noch konkrete Vergleichswerte zu Ocrevus, Briumvi oder Kesimpta.

BTKi könnten in erster Linie für progrediente Verläufe interessant werden (PPMS und SPMS). Meine Sorge bei einem Wechsel auf Fenebrutinib in früher MS-Phase wäre, dass Schübe auftreten, die womöglich die chronische Gehirnentzündung befeuern. Vorausgesetzt der Trigger hierzu kommt von außerhalb des ZNS, was wissenschaftlich nicht geklärt, aber gut möglich ist. Dass es so ist, könnte die Erklärung sein, weshalb sich frühzeitige, nicht-liquorgängige, hochwirksame Therapie auch positiv auf die schubunabhängige Progression auswirkt. Schübe könnten die Ursache sein, dass sich die chronische Gehirnentzündung bei RRMS erst richtig ausbreitet. Genau das möchte ich aber ja durch meine “Hit hard and early” Strategie verhindern.

Ich schiele aus mehreren Gründen weiterhin eher auf Mavenclad. Es ist, wie auch die BTKi, liquorgängig. Es gibt Hinweise, dass es auch hinter der BHS auf die chronische Hirnentzündung auf Gliazellebene wirkt. Hierzu fehlen lediglich Studien. Mavenclad reduziert ebenfalls B-Zellen, nur weniger dauerhaft als eine Anti-CD20-Therapie. Das Immunsystem kann sich während eines vierjährigen Mavenclad Behandlungs-Zyklus immer wieder rekonstituieren (daher auch der Begriff Immunrekonstitutionstherapie). Das supprimierte Immunsystem kommt immer wieder temporär zurück und zwar in veränderter Form (selektive Depletion und Repopulation von Immunzellen). Während 4 Jahren werden jeweils nur im ersten und zweiten Jahr kurzzeitig Tabletten eingenommen. Das Immunsystem wird weniger unterdrückt, die schützende Wirkung der Behandlung hält trotzdem an. Es steht sogar die Frage im Raum, ob man nach 8 Jahren Mavenclad (2 Behandlungszyklen) überhaupt noch weitermachen muss, oder ob sich die MS dann nicht dauerhaft beruhigt bzw. sich das Immunsystem nicht dauerhaft korrigiert hat - zumindest in manchen Fällen, z. B. bei frühzeitiger Behandlung. Deshalb ist meine persönliche Exit-Strategie eher kein BTKi. Ich hoffe aber, dass BTKis ein erster Durchbruch für PPMS- und SPMS-Betroffene werden.

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