EU-Zulassung für Tolebrutinib - Prof. Mathias Mäurer

Ein bedeutender Schritt in der Entwicklung der MS-Therapie, vor allem für Menschen mit schleichender MS, für Menschen mit fortgeschrittener MS ist die Zulassung des ersten BTKi bei Multipler Sklerose. Tolebrutinib ist das erste Präparat aus der Wirkstoffklasse der BTKi, welches für MS zugelassen ist, genauer für sekundär chronisch progrediente MS ohne Schübe in den vorangegangenen zwei Jahren.

• Warum ist diese Zulassung so bedeutsam?
• Welche Wirkungen sind zu erwarten?
• Welche Nebenwirkungen?
• Wie lange und wie oft müssen Patienten unter Tolebrutinib wöchentliche Bluttests machen lassen?
• Womit ist zu rechnen, in der realen Welt gegenüber der “Studienwelt” unter eng gesteckten Voraussetzungen?
• Wie sieht es aus mit weiteren BTKi?
• Wann kommt das nächste und für welche Form der MS?

Genau diesen Fragen stellt sich Prof. Mathias Mäurer im Docblog-Video von AMSEL e.V. Der Chefarzt der Neurologie am Klinikum Würzburg-Mitte und Mitglied im Ärztlichen Beirat der AMSEL gibt seine Einschätzung zu Tolebrutinib (Handelsname Cenrifiki), wenngleich er natürlich nicht in die Kristallkugel respektive Zukunft schauen kann.

In eigener Sache: Die Tonqualität entspricht in diesem Video nicht dem Standard von AMSEL. Zum besseren Verständnis haben wir Untertitel unterlegt. Hier das gesamte 

Transkript des Videos, zum Nachlesen:

Herzlich willkommen zu diesem AMSEL-Video. Heute geht es um die Zulassung von Tolebrutinib bei Multipler Sklerose. Mir zugeschaltet hier im AMSEL-Campus Ursula Späth ist niemand Geringeres als Professor Mathias Mäurer. - Hallo, Professor Mäurer.

Hallo, schön, Sie zu sehen.

Schön, Sie zu sehen, wie immer. Was ist Tolebrutinib eigentlich für ein Stoff? Heute geht es ja um die Zulassung, aber was macht dieser BTKI?

Wir haben schon viel über genau diese Substanzgruppe, die Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren, gesprochen. Verschiedene Firmen verfolgen unterschiedliche Präparate aus dieser Substanzklasse. Tolebrutinib ist einer dieser BTK-Inhibitoren, die in sehr großen Studienprogrammen bei schubförmiger MS, bei sekundär progredienter MS und bei primär progredienter MS getestet worden sind. Die Substanz hat jetzt eine Zulassung für die nicht schubförmige sekundär progrediente Multiple Sklerose bekommen.

Vielleicht noch einmal für diejenigen, die nicht ganz im Thema sind: Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind kleine Moleküle, die in der Lage sind, in das Zentralnervensystem einzudringen und dort eine gewisse Wirkung auf B-Zellen und Mikrogliazellen auszuüben. Das sind zwei Zellgruppen, die für die sogenannte schwelende Inflammation, die bei den progredienten Verlaufsformen im Vordergrund steht, von großer Bedeutung sind.

Es ist noch keine zehn Tage her, dass der Hersteller bekannt gegeben hat, dass der Stoff zugelassen wurde. Warum ist ausgerechnet dieser Wirkstoff so bedeutsam für die MS-Community?

Eine Neuzulassung ist immer bedeutsam, weil etwas Neues natürlich auch immer interessant ist. Ich denke, es gibt zwei Aspekte, die diese Substanz besonders interessant machen.

Zum einen ist die Zulassung für die nicht schubförmige sekundär progrediente MS vorgesehen, also für Menschen, die schon lange mit MS leben, keine Schübe mehr haben, aber trotzdem einen fortschreitenden Krankheitsprozess erleben. Für diese Gruppe gab es in den vergangenen Jahren keine wesentlichen Innovationen. Hier besteht tatsächlich noch ein erheblicher medizinischer Bedarf, ein sogenannter Medical Need. Das ist sicherlich ein Grund, warum man sagen kann, dass es sich um eine bedeutende Zulassung handelt.

Ich kann es auch aus persönlicher Erfahrung sagen: Viele Patientinnen und Patienten mit diesem Krankheitsbild sprechen in der Ambulanz an, dass sie auf Innovationen in diesem Bereich warten. Das ist der eine Punkt.

Der andere Punkt ist, dass wir dieser Substanzklasse einiges zutrauen, insbesondere in Bezug auf die Verzögerung der Progression. Das ist im Moment eines der zentralen Themen in der MS-Therapie. Die Zulassung einer solchen Substanz kann daher vielleicht auch als Türöffner für weitere Innovationen auf diesem Gebiet gesehen werden.

Endlich gibt es also einen Wirkstoff speziell gegen progrediente MS, möglicherweise auch bei fortgeschrittener MS. Welche Wirkung darf man sich denn wirklich erwarten?

Das ist natürlich eine sehr gute Frage, denn Studien sind immer eine etwas andere Situation als die Wirklichkeit, in der wir nun Erfahrungen sammeln werden. In der Studie wurde die Substanz gegen Placebo getestet. Dabei wurden bestimmte statistische Grenzwerte und primäre Endpunkte festgelegt. Hinsichtlich dieser primären Endpunkte war die Substanz erfolgreich: Sie konnte die Progression im Vergleich zu Placebo besser verzögern.

Trotzdem müssen wir nun beobachten, wie sich das in der Realität bemerkbar macht. Eine Progressionsverzögerung ist für die einzelne Person schwer einzuschätzen, vor allem, wenn es keine Vergleichsmöglichkeit gibt. Wir werden Patientinnen und Patienten behandeln, die bereits ein gewisses Maß an Behinderung haben. Die Substanz kann die Zeit nicht zurückdrehen. Niemand sollte erwarten, dass dadurch eine deutliche Verbesserung eintritt. Es geht vielmehr darum, die Progression zu bremsen oder möglicherweise zu stoppen. Das wird unter Umständen nicht sofort deutlich.

Ich bin sehr froh, dass wir dieses Medikament jetzt einsetzen dürfen. Eine wirklich belastbare Einschätzung wird aber wahrscheinlich erst möglich sein, wenn wir es über einen längeren Zeitraum in der Praxis angewendet haben. Die Studie liefert uns gute Anhaltspunkte dafür, dass der Einsatz in dieser Krankheitsphase sinnvoll ist. Sie wurde jedoch unter klar definierten Bedingungen und mit engen Einschlusskriterien durchgeführt. Wenn das Medikament nun in einer breiteren Population eingesetzt wird, werden wir noch viele Erfahrungen sammeln müssen, bevor eine abschließende Bewertung möglich ist.

Wir dürfen auch mögliche Nebenwirkungen nicht verschweigen. In den Studien wurden unter anderem Auswirkungen auf die Leber beobachtet. Möchten Sie dazu noch etwas sagen?

Natürlich. Es gibt keine Wirkung ohne mögliche Nebenwirkung. Wenn wir es mit wirksamen Medikamenten zu tun haben, müssen wir immer auch über die Sicherheit sprechen.

Im Großen und Ganzen wurde das Medikament gut vertragen. Es sind keine großen Probleme bei der Einnahme zu erwarten. Bei einem kleinen Prozentsatz der Behandelten wurden jedoch Veränderungen der Leberwerte beobachtet. Die Leber ist unser zentrales Stoffwechselorgan. Alles, was wir einnehmen, wird dort verarbeitet. Bei wenigen Menschen kam es zu stark erhöhten Leberwerten. In einem Fall war die Schädigung so schwer, dass eine Lebertransplantation notwendig wurde. Die Patientin hat dies nicht überlebt.

Wir haben also ein Risiko, das zwar selten ist, aber so schwerwiegend sein kann, dass eine konsequente Überwachung erforderlich ist. Das wird bedeuten, dass Menschen, die Tolebrutinib einnehmen, in den ersten drei Monaten wahrscheinlich wöchentlich zur Kontrolle kommen müssen. Danach können die Abstände vermutlich auf dreimonatliche Kontrollen und später eventuell noch größere Intervalle erweitert werden.

Gerade am Anfang stellt diese Behandlung damit eine gewisse Hürde dar. Ich würde dringend empfehlen, die Therapie genau mit der behandelnden Neurologin oder dem behandelnden Neurologen zu besprechen und die Kontrollen der Leberwerte unbedingt wahrzunehmen.

Das wird auch logistisch eine Herausforderung. Jemand muss diese Tests in der notwendigen Häufigkeit durchführen. Die Patientinnen und Patienten müssen bereit sein, regelmäßig zu den Kontrollen zu kommen. Außerdem braucht es eine Ärztin oder einen Arzt, die oder der diese Untersuchungen übernimmt. Das behandelnde MS-Zentrum ist möglicherweise nicht direkt vor Ort. Dann muss eine gute Zusammenarbeit mit den hausärztlichen Kolleginnen und Kollegen organisiert werden. Das ist eine Herausforderung, aber eine sehr wichtige.

Tolebrutinib wird unter dem Handelsnamen Cenrifki zugelassen, wenn ich ihn richtig ausgesprochen habe. Wie oft muss man das Medikament einnehmen und wie lange?

Es handelt sich um eine orale Therapie, also um eine Tablette. Das ist natürlich praktisch. Die Einnahme erfolgt einmal täglich.

Wie lange die Behandlung dauern sollte, lässt sich derzeit nur schwer beantworten. Das Ziel ist die Verzögerung der Progression. Die Phase-3-Studien waren auf ungefähr zwei Jahre ausgelegt und wurden anschließend durch eine Verlängerungsphase ergänzt. Grundsätzlich würde man sagen: Die Behandlung erfolgt so lange, wie sie sinnvoll und verträglich ist.

Das sind genau die Fragen, die Studien allein nicht vollständig beantworten können: Wann beginnt man am sinnvollsten? Wer profitiert am meisten? Wie lange muss und wie lange kann behandelt werden?

Das ist bei jeder neuen Marktzulassung so. Die Studie ist der Goldstandard, um Wirksamkeit und Sicherheit zu überprüfen. Diese Erkenntnisse müssen anschließend aber durch die sogenannte Real World Evidence ergänzt werden, also durch Erfahrungen aus der tatsächlichen Versorgung. Erst dann erhalten wir ein vollständigeres Bild der Substanz, sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch der Sicherheit.

In den Studien wurde im Verhältnis zur späteren Anwendung nur eine begrenzte Zahl von Patientinnen und Patienten behandelt. Wirklich belastbare Aussagen zur Sicherheit lassen sich erst treffen, wenn mehrere Tausend oder Hunderttausende Patientenjahre ausgewertet wurden.

Die Fragen, die Sie stellen, werden wir daher erst konkreter beantworten können, wenn praktische Erfahrungen vorliegen. Für viele Menschen ist die Zulassung aber zunächst einmal eine neue Perspektive. Das ist doch eine schöne Nachricht, oder?

Das ist eine wunderbare Nachricht. Die Daten aus der realen Versorgung zu Tolebrutinib stehen noch aus. Darauf sind wir gespannt. Wir dürfen aber auch gespannt sein, wie es mit den anderen BTK-Inhibitoren weitergeht. Was kommt als Nächstes? Möchten Sie einmal in die Kristallkugel schauen?

Wir haben bereits in Blogtexten und teilweise auch in unseren Kongressvideos darüber gesprochen, dass mit Fenebrutinib die nächste Substanz in den Startlöchern steht. Dafür gibt es sehr interessante Ergebnisse bei schubförmiger MS.

Außerdem gibt es eine Studie bei primär progredienter MS, in der die Substanz gegen Ocrelizumab getestet wurde, also gegen die bislang einzige zugelassene Therapie für die primär progrediente MS. Damit werden wir wahrscheinlich auch für Patientinnen und Patienten mit primär progredienter MS weiteren Diskussions- und Analysebedarf haben.

Mit Remibrutinib ist zudem eine weitere Substanz unterwegs, die sich stärker auf die sekundär progrediente MS konzentriert. Wir werden also im gesamten Krankheitsspektrum weitere Ergebnisse erhalten.

Ich persönlich finde die klassische Einteilung der Verlaufsformen ohnehin nicht mehr ganz ideal. Diese Kategorien wurden auch durch regulatorische Anforderungen geprägt: schubförmig, sekundär progredient, primär progredient. In der Wissenschaft sprechen wir inzwischen häufig vom MS-Kontinuum. Es handelt sich letztlich um eine Erkrankung mit unterschiedlichen Ausprägungen der zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen.

Nichtsdestotrotz werden wir im gesamten Spektrum im nächsten Jahr weitere Ergebnisse bekommen. Vielleicht entsteht daraus irgendwann ein klareres Gesamtbild.

Sie beschäftigen sich ja schon lange mit MS. Das erinnert ein wenig an die Zeit, als die ersten MS-Medikamente auf den Markt kamen. Auch damals war zunächst vieles unklar und wir mussten erst lernen, wie wir diese Medikamente später am besten einsetzen. Diese Chance müssen wir den neuen Substanzen nun ebenfalls geben. 

Darauf sind wir alle sehr gespannt. Ich bedanke mich ganz herzlich bei Ihnen, Professor Mäurer.