Universität Münster
Immunfluoreszenz-Doppelfärbung gegen MCAM (grün) und CD8 (rot) mit einer DAPI-Kern-Gegenfärbung (blau). Erkennbar sind die dominante Expression von MCAM auf Endothelzellen und eine geringere Ausprägung auf einige T-Zellen. - MCAM hilft den Untersuchungen der Münster Forscher zufolge, dass trotz Behandlung mit Natalizumab schädliche Zellen ins Gehirn eindringen können.
Bei der Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose wandern Immunzellen ins Gehirn ein und zerstören dortiges Gewebe. Bis jetzt gingen Ärzte davon aus, dass eine Behandlung mit dem hochwirksamen Wirkstoff Natalizumab (Handelsname Tysabri®) das verhindern kann. Wie Wissenschaftler der Uniklinik für Allgemeine Neurologie in Münster jetzt aber herausfanden, gelangen bei manchen Patienten dennoch schädigende Zellen ins Gehirn - mit Hilfe des Adhäsionsmoleküls MCAM. Diese Entdeckung könnte die Therapie von Multipler Sklerose (MS) und anderen gefährlichen Autoimmunerkrankungen entscheidend verbessern. Die Studie erschien nun im renommierten "Journal of Experimental Medicine".
Gefährliche Zellen überwinden trotz Natalizumab die Blut-Hirn-Schranke
Das Team unter der Leitung des Direktors der Klinik für Allgemeine Neurologie, Prof. Heinz Wiendl, untersuchte Blut und Nervenwasser von Patienten, die mit dem MS-Medikament auf Basis des Antikörpers Natalizumab behandelt worden waren. Normalerweise wirkt das Medikament, indem es den zentralen Mechanismus der hochentzündlichen und unheilbaren Erkrankung Multiple Sklerose verhindert: das Eindringen schädlicher T-Zellen ins Gehirn über die Blut-Hirn-Schranke.
"Natalizumab blockiert gewissermaßen den Schlüssel für den ‚Durchgang’, das Antigen VLA-4", so Wiendl. In den Patientenproben fanden die Wissenschaftler aber doch eine nennenswerte Anzahl der für das Gehirn so gefährlichen T-Zellen. "Auf diesen lagerte allerdings kein VLA-4-Antigen", wie Co-Projektleiter Dr. Nicholas Schwab berichtet. Offenbar konnten also T-Zellen deshalb ins Gehirn eindringen, weil sie keine Angriffsfläche für Natalizumab bieten.
Erklärung für heftige Schübe nach Therapie-Abbruch ?
Bei ihrer Suche nach einer Erklärung stießen die Wissenschaftler in den Patientenproben auf eine ungewöhnlich hohe Anzahl der Adhäsionsmoleküle MCAM. "Dieses Molekül hilft den T-Zellen offenbar dabei, sich an die Blut-Hirn-Schranke anzuheften und sie dann auch zu durchdringen", erläutert Wiendl die zentrale Entdeckung des Forscherteams. Diese bislang nicht bekannte Wirkung von MCAM könnte eine Erklärung dafür liefern, dass Patienten, die das Natalizumab-Medikament absetzen, oft unter besonders schweren MS-Schüben leiden.
Nun glauben die münsterschen Wissenschaftler, die für das interdisziplinäre Projekt unter anderem mit Prof. Alexander Zarbock vom münsterschen Max-Planck-Institut für Molekulare Biomedizin zusammenarbeiten, dass das Molekül MCAM für diese Schübe mitverantwortlich ist.
Blockade verhindert Eindringen ins ZMS
Da Natalizumab die VLA-4-tragenden T-Zellen effektiv blockiert, sind die Patienten unter Therapie oft frei von Schüben und dem Fortschreiten ihrer körperlichen Einschränkungen. T-Zellen, die es schaffen, diesen Schutz zu unterlaufen, können im Gehirn und im Rückenmark kaum wirken. Wird das Präparat aber abgesetzt, können die verschiedenen T-Zell-Arten gemeinsam umso stärkeren Schaden anrichten.
Als die Wissenschaftler versuchsweise gleichzeitig VLA-4 und MCAM blockierten, gelangten keinerlei schädliche Zellen mehr ins Zentrale Nervensystem. "Dies könnte ein Ansatz zur Entwicklung neuartiger und noch effektiverer Therapien für MS-Patienten sein", so Schwab.
Ansatz für effektivere MS-Therapie
Zudem könnten die neuesten Studien des MS-Forschungsverbunds, der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert wird, auch zum besseren Verständnis weiterer entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems beitragen. "Erkrankungen wie die Sehnerventzündung Neuromyelitis Optica, bei denen das Natalizumab-Medikament nicht wirkt, könnten endlich besser erklärt und behandelt werden", so Projektmitarbeiter Dr. Tilman Schneider-Hohendorf, Erstautor des jetzt im "Journal of Experimental Medicine" veröffentlichten Aufsatzes.
Wie sich die nach Einschätzung des Teams bahnbrechenden Erkenntnisse in die Praxis umsetzen lassen, muss noch in weiteren Versuchen geklärt werden. Schon jetzt kann das Natalizumab-Medikament, allein eingesetzt, nämlich zu schweren Nebenwirkungen führen, da es das Immunsystem schwächt. "Würden zusätzlich auch noch andere Moleküle ausgeschaltet, die die schützende Immunreaktion steuern, sind die Folgen für das Immunsystem noch nicht abzusehen", sagt Heinz Wiendl. Daher gelte es nun für die Forscher, ihre überraschende Erkenntnis näher zu untersuchen.
Quelle: VLA-4 blockade promotes differential routes into human CNS involving PSGL-1 rolling of T cells and MCAM-adhesion of TH17 cells, Journal of Experimental Medicine, 25.08.2014; MCAM als "Komplize" schädlicher Zellen: Forscher entdecken Wirkungslücke bei Multiple-Sklerose-Medikament, Pressemitteilung der Universität Münster, 28.08.2014
Redaktion: AMSEL e.V., 04.09.2014