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Multiple Sklerose - aktuelle Diskussion

Neue Tabletten zur MS-Behandlung in Aussicht

19.06.2013 - Aubagio® und Tecfidera® sind derzeit in aller Munde. Bald wird es, erstmals neben den Spritzenbehandlungen, die oralen Wirkstoffe für die schubförmig verlaufende Multiple Sklerose als Basistherapie geben. Prof. Dr. med. Horst Wiethölter nahm die Tabletten für Together 02/13 genauer unter die Lupe.

TablettenZwei neue Medikamente in Tablettenform stehen nach einer Empfehlung durch die Europäische Aufsichtsbehörde (EMA) von Anfang März diesen Jahres kurz vor der Zulassung (vermutlich in den nächsten 2 – 3 Monaten). Bislang oral verfügbar ist Gilenya® (Fingolimod), das zur Eskalation eingesetzt werden kann.

Mit Tecfidera® und Aubagio® wird es dann auch in der Behandlung der schubförmig verlaufenden MS neben den Spritzenbehandlungen zwei orale Alternativen geben.

Bei Tecfidera® handelt es sich um Dimethylfumarat (bislang auch unter den Namen BG-12, Fumarsäure bekannt) aus der Gruppe der Fumarate (Abkömmlinge der Fumarsäure), die natürlicherweise in verschiedenen Pflanzen, Pilzen und Flechten vorkommen und auch im menschlichen Stoffwechsel eine Rolle spielen. Teriflunomid (Aubagio®) ist eine Weiterentwicklung der Vorgängersubstanz Leflunomid, das zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen seit Jahren zugelassen ist. Leflunomid wird im Körper zu Teriflunomid umgewandelt, ehe es wirkt.

So unterscheiden sich die oralen Substanzen:

Tecfidera® Aubagio®
Indikation

Tecfidera® wird in der Dosierung von 2 x 1 Tabl. zu je 240 mg pro Tag als Basistherapie bei Patienten mit schubförmigem Verlauf eingesetzt werden und steht damit in einer Reihe mit anderen bislang zugelassenen Basistherapeutika (Betainterferone und Glatirameracetat).

Seit Sept. 2012 in den USA zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierendem (sich jeweils zurückbildendem) Verlauf einer Multiplen Sklerose zugelassen. Es ist einmal pro Tag als Tablette in einer Dosis von 14mg einzunehmen.

Wirkweise

Die Wirksubstanz zeigt nach bisheriger Kenntnis zwei verschiedene Wirkansätze: zum einen wird über eine modulierende Wirkung auf die Funktion der Entzündungszellen die für die MS typische Entzündung im Gehirn gehemmt (Immunmodulation) und des weiteren werden Zellen des Gehirns mitsamt ihren Fortsätzen und Markscheidenumhüllungen durch eine Art "Entgiftung" schädigender oxidativer Radikale (entstehen bei den Entzündungsprozessen der MS) direkt vor einer Schädigung geschützt (Neuroprotektion).

Teriflunomid ist nach bisherigen Erkenntnissen eine Substanz, die über eine Blockade des Zellstoffwechsels (Dihydroorotat-Dehydrogenase) die Vermehrung von Lymphozyten verhindert (Zytostase) und damit selektiv immunsuppressiv wirkt. Außerdem wird auch die Entzündungsaktivität (antiinflammatorisch) gebremst.

Studien & Wissens-wertes

Die bisher vorliegenden randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien, die zur Zulassungsempfehlung geführt haben (DEFINE), ließen bei Patienten mit einem schubförmigen Verlauf eine im Vergleich zu einem Placebo >50% verminderte Rate jährlicher Schübe nachweisen.

Auch in einer zweiten Studie (CONFIRM), bei der zusätzlich Glatirameracetat eingesetzt wurde, zeigte sich eine verminderte Schubrate von 44%, bei Glatirameracetat 29% jeweils gegen Placebo. Einen direkten Vergleich der Fumarsäure mit Glatirameracetat erlaubt die Studienkonstellation aber nicht. Die Krankheitsaktivität im MRT war um mehr als 80% reduziert und das Risiko der Zunahme der Behinderung in der Zeit von zwei Jahren (Gesamtdauer der Studie) war unter Dimethylfumarat um etwa 40% seltener.

Theoretisch gibt es ein Potenzial auch für chronisch progrediente Formen der MS, durch Studien ist dieses aber noch nicht abgesichert.

Nach den bislang vorliegenden Studien (TEMSO: doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie) kann die Einnahme von Tabletten (1 x 14mg/Tag) die Schubrate um >30% senken und das Fortschreiten der Behinderung innerhalb von 2 Jahren bei ~1/3 der Patienten verhindern.

In den MRT-Untersuchungen fand man etwa 70% weniger Zunahme der Schädigungen gegenüber Placebo und einen etwa 30% geringeren Volumenverlust des Gehirns.

In einer Studie, die zeigen sollte, dass Teriflunomid den Interferonen in der Wirkung nicht unterlegen ist, fand sich eine etwa vergleichbare Wirkung zu IFN beta und kann damit auch als orale Alternative für andere Basistherapeutika gelten. Nach einer Studie (TOPIC) an Patienten mit KIS (klinisch isoliertes Syndrom) kann auch bei diesen Patienten, vergleichbar den anderen Basistherapeutika, Teriflunomid wahrscheinlich eingesetzt werden.

Neben-wirkungen

Das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen ist außerordentlich gering, wie auch 2 Jahrzehnte Erfahrungen mit der Fumarsäure zur Behandlung der Schuppenflechte zeigen. Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Dimethylfumarat beschrieben wurden, betreffen vor allem den Magen-Darm-Trakt (Durchfall, Übelkeit, Sodbrennen, Bauchschmerzen) und die Haut (sehr häufig in mehr als 1/3 Gesichtsrötung mit Hitzegefühl, seltener Juckreiz).

Die Symptome, die meistens nur zu Beginn der Behandlung auftreten, bilden sich in der Regel nach 4 – 6 Wochen spontan auch unter fortgeführter Therapie zurück. Gelegentlich lassen sich Leberfunktionsveränderungen an einer Erhöhung der Leberwerte im Blut nachweisen. Eine Abnahme der Anzahl der weißen Blutkörperchen (hier speziell der Lymphozyten, die für die Entzündungsreaktion im Hirn verantwortlich sind), spiegeln die gewünschte Reaktion auf die Behandlung wider.

Drei der bei einer Behandlung von Schuppenflechte aufgetretenen Fälle einer PML (progressive multifokale Leukenzephalopathie), einer schwerwiegenden Virusentzündung des Gehirns sind auf eine unsachgemäße Behandlung mit Fumarsäure zurückzuführen.

Das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen ist relativ gering. Trotzdem, die Abbruchrate in der TEMSO-Studie lag bei fast 30%. Als häufigste Nebenwirkung (>10%) werden Durchfälle und Übelkeit genannt. Eine "Ausdünnung der Haardichte", beobachtet bei fast 14% (Placebo 3,3%), ist eine für manche Patienten eventuell beängstigende Nebenwirkung. Brennende, prickelnde Missempfindungen traten gelegentlich auf.

Überwachungsbedürftig sind die Leberwerte, die u. U. zu einem Abbruch der Behandlung führen können, sowie ein geringer Abfall von weißen Blutkörperchen (neutrophile Granulozyten und Lymphozyten) innerhalb der ersten drei Behandlungswochen, der sich meistens spontan zurückbildet. Der Blutdruck, der leicht ansteigen kann, gehört ebenfalls kontrolliert.

Langzeitnebenwirkungen sind nicht sicher abzuschätzen, nach >10 Jahren Erfahrung in Vorstudien, in denen keine weiteren unerwarteten Nebenwirkungen aufgetreten sind, aber nicht zu erwarten.

Kontra-Indikation

Während und vor einer Schwangerschaft, sowie während des Stillens nach der Geburt darf Dimethylfumarat nicht eingenommen werden, auch wenn bislang keine schädigende Wirkung auf die Entwicklung des werdenden Kindes beschrieben wurde.

Wie auch bei anderen zur Behandlung der MS eingesetzten Medikamente sollte eine Schwangerschaft unter Teriflunomid unbedingt vermieden werden. Falls es doch dazu kommt oder, wenn ein dringender Kinderwunsch besteht, kann man eine rasche Ausscheidung des Wirkstoffes aus dem Körper mit Medikamenten (Cholestyramin und Aktivkohle) erreichen. Die spontane Ausscheidung bis zur unbedenklichen Blutkonzentration dauert nach Absetzen von Teriflunomid etwa 8 Monate.

Fazit

Zusammenfassend handelt es sich um ein als Tablette zweimal täglich einzunehmendes Medikament mit sehr guter Wirkung auf Schubrate und die Krankheitsaktivität im MRT, mit geringen Nebenwirkungen und somit gutem Wirkungs-Nebenwirkungsprofil zur Behandlung der schubförmig verlaufenden MS.

Zusammenfassend handelt es sich bei Teriflunomid um ein Medikament in Tablettenform, das einmal täglich eingenommen wird, mit einer Wirkung, die in ihrem Umfang an die der Interferonpräparate und an Glatirameracetat erinnert und mit einem zufriedenstellenden Nebenwirkungsprofil in der Basistherapie der schubförmig verlaufenden MS eine gute Alternative darstellt.

Für beide neuen oralen Therapien gilt: die Umstellung von einem bewährten und wirksamen Basistherapeutikum auf eine der neuen Tabletten, allein wegen einer "Spritzenmüdigkeit", ist nicht zu empfehlen. Es besteht dann zumindest die Gefahr eines Wirkungsverlustes durch das neue Medikament. Eine Umstellung selbst ist aber ohne Pause möglich.

 

Quelle: Together 02/13; Prof. Dr. med. Horst Wiethölter, ehemaliger Ärztlicher Direktor der Neurologischen Klinik im Bürgerhospital Stuttgart und Ärztlicher Beirat der AMSEL
Redaktion: AMSEL e.V.

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